Использование ФЛА2 в медицине

При недостаточности большого сосочка двенадцатиперстной кишки и повышенном давлении в двенадцатитперстной кишке возможен рефлюкс желчи или дуоденального содержимого в протоки поджелудочной железы. Желчь, попадая в протоки поджелудочной железы, может подвергаться воздействию панкреатической фосфолипазы, уже активированной трипсином, в результате чего образуется лизолецитин, который, проникая в интерстициальное пространство поджелудочной железы, вызывает глубокие повреждения в клетках.

Также доктором Heidi May была доказана, что липопротеин-ассоциированной ФЛА2 предсказывает риск коронарной смерти.

Полученные в последние годы сведения о причастности цитозольной и секреторной ФЛА2 к формированию патологии легких открывают перспективу поиска новых подходов к лечению таких заболеваний. Однако прежде необходимо четко определить место этих ферментов в патогенетической цепи молекулярных событий. И здесь важное значение может принадлежать "синдромальному " подходу. К примеру, еще нет сведений о состоянии ФЛА2 при гипертермии и гипоксии, при активации клеток продуцентов. Между тем, большинству заболеваний легких присущи эти состояния, которые во многом определяют клиническую картину, течение и исход патологического процесса.

К настоящему времени достаточно полно охарактеризованы и изучены секретируемые ФЛА2 ядов и панкреатических желез млекопитающих. Напротив, относительно низкие концентрации in vivo внутриклеточных и непанкреатических внешнеклеточных ФЛА2, серьезно осложняют исследования этого класса ферментов.

Установлено, что мембраносвязанные ФЛА2 играют важную роль в регуляторных процессах клеточного метаболизма. Известно несколько путей регуляции этих ферментов, однако общий механизм очень сложен и до конца не изучен. ФЛА2 участвует в передаче через мембраны химических сигналов в ответ на внешнее воздействие. Фермент эффективно гидролизует фосфолипиды, имеющие в своем составе пероксиды жирных кислот, восстанавливая структурно-функциональные свойства клеточных мембран. По-видимому, изменение молекулярной конформации окисленных липидов облегчает доступ фермента к sn-2-сложноэфирной связи.

На сегодняшний день установлено, что фосфолипазы А2 играют значительную роль в развитии воспалительного процесса. Вклад фермента заключается в запуске синтеза липидных регуляторов этой реакции - одной из групп так называемых химических медиаторов воспаления. Они образуются, активируются или мобилизуются в воспалительном очаге и их соотношением определяется характер течения патологического процесса. Медиаторы воспаления липидной природы представлены жирными кислотами и их производными (простагландинами, лейкотриенами, тромбоксанами), а также фосфолипидным фактором активации тромбоцитов (ФАТ). Полагают, что в воспалительном процессе участвуют внутриклеточные цитозольные ФЛА2, высвобождающие полиеновые кислоты из sn-2-положения глицеринового остатка мембранных фосфолипидов. Полиеновые жирные кислоты, включая и арахидоновую, обладают собственной биологической активностью, в т.ч. усиливают сосудистую проницаемость, вызывают агрегацию тромбоцитов, оказывают вазоактивное действие.

Другие продукты фосфолипазной реакции гидролиза - лизофосфолипиды, обладающие ярко выраженной цитотоксичностью и детергентными свойствами. Эти соединения обнаруживают при таких заболеваниях, как холецистит, инфаркт миокарда, катаракта, псориаз и др. Если жирная кислота высвобождается из фосфатидилхолина 1-О-алкилыюго типа, образующийся лизофосфолипид служит предшественником ФАТ - медиатора воспаления, аллергической реакции, септического шока и астматического состояния. Это соединение в настоящее время интенсивно изучается, агонистам и антагонистам ФАТ посвящено большое число публикаций.