Реакции замещенных пирролов

Во втором случае натрацетоуксусный эфир получался непосредственно при действии металлического натрия на ацетоуксусный эфир в растворе диэтилового эфира. То есть из схемы процесса убиралась стадия получения этилата натрия. Выход продукта по этой схеме составил 60-65%. Упрощение схемы получения продукта, сопровождающееся некоторым повышением выхода целевого соединения делает второй способ получения ацетонилацетоуксусного эфира (2) предпочтительным.

Для синтеза 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3) была выбрана конденсация производных 1,4-дикарбонильных соединений с ацетатом аммония, выступающего в роли поставщика аминного фрагмента, то есть по реакции Пааля-Кнорра [49]:

Выход в реакции составил 83%. Константы выделенного продукта совпали с приведенными в литературе [50]. В ИК-спектре присутствуют характерные полосы колебаний N-H связи – 3300см-1, C=O связи – 1659см-1, С=С связи – 1600см-1 и C-O связи – 1220см-1 и 1090см-1.

Следующим этапом было получение целевого 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола (5) по следующей схеме:

Первая стадия - это омыление 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3), которое осуществлялось кипячением (60-70ºC) с 30% NaOH в водном метаноле в течение 4 часов. Далее реакционную массу нейтрализовали концентрированной соляной кислотой при температуре не выше 10ºС для избежания декарбоксилирования пирролкарбоновой кислоты. Выпавший в результате нейтрализации осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Так как в выпавшем осадке наряду с карбоновой кислотой может присутствовать NaCl, то для выделения органического продукта была проведена его экстракция ацетоном. После упаривания ацетона выход 2,5-диметил-3-карбоксипиррола (4) составил 63%. Соединение было охарактеризовано ИК- и ПМР-спектроскопии. В ИК-спектре присутствовали характерные полосы колебаний N-H связи – 3260см-1, ОН при 3000-2500 см-1 и С=О при 1639 см-1. ПМР (D2O) δ (м.д.): 1,92-с. (3Н; CH3); 2,21-c. (3H; CH3); 5,81-c. (1H;CH).

Полученный 2,5-диметил-3-карбоксипиррол (4) иодировали в водно-метанольном растворе в присутствии поташа раствором йода и KI в воде при температуре 65˚С, далее реакционную массу перемешивали в течение 20 минут и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали большим количеством воды. Выход 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола (5) составил 40%. Соединение было охарактеризовано физико-химическими и спектральными методами и имеет следующие характеристики: Rf = 0,5 (ПЭ:ЭА 1:1); ПМР δ (м.д.): 2,28-с. (6Н; СН3), 8,01-уш. с. (1Н; NH); Масс спектр m/z (%): 347 (100%).

Полученный 2,5-диметил-3,4-дийодпиррол (5) мы использовали для изучения нуклеофильных реакций, что и являлось целью нашей работы. Как отмечалось в литературном обзоре (стр. 19), нуклеофильные реакции для пиррольных соединений не характерны и мало изучены, поэтому нам предстояло найти растворители, в которых эти реакции протекают с наибольшими выходами и установить температурные режимы их проведения. В качестве нуклеофильных реагентов нами были взяты для исследования следующие соединения - нитрит серебра, тиоацетамид, тиомочевина, ортофенилендиамин. Выбор нитрита серебра был обусловлен тем, что ранее мы показали [51], что нитрит серебра эффективно и с высоким выходом замещает галоген в β-положении на нитрогруппу. Необходимый для этого исследования 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррол (6) получали из 2,5-диметил-3-этоксикарбонилпиррола (3) в водном метаноле действием йода в присутствии KI и поташа. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррола (6) составил 80%.

Для получения максимального выхода 2,5-диметил-3-нитро-4-этоксикарбонилпиррола (7) оптимизировали условия проведения реакции. Во-первых, был осуществлен подбор растворителя. Были изучены следующие растворители – диэтиловый эфир, ацетонитрил и ДМФА. В диэтиловом эфире реакция вовсе не начиналась. Низкие выходы (20%) получались и при использовании ДМФА+мочевина (мочевина добавляется для увеличения растворимости исходного реагента), что объясняется сложностью выделения полученного продукта, так как реакционную смесь обрабатывали водой, чтобы избавиться от ДМФА, а продукт, хорошо растворяющийся в воде, трудно затем из нее извлекался. В итоге, оптимальным растворителем оказался ацетонитрил. Во-вторых, изучали влияние температуры на ход процесса. Попытки проведения реакции при 0º и при комнатной температуре не принесли результата, тогда как при кипячении реакция проходит. Оптимальным временем проведения реакции оказалось 2 часа при кипячении, так как дальнейшее увеличение времени реакции не улучшило результат. Таким образом, наибольшие выходы (47%) в этой реакции удалось получить при кипячении 3-йод-2,5-диметил-4-этоксикабонилпиррола (6) с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 2 часов в темноте, так как соли серебра под действием света разлагаются. Далее реакционную массу отфильтровывали от соли серебра и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе растворителей петролейный эфир:этилацетат (1:1). Полученное вещество было охарактеризовано с помощью ИК-, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. В ИК-спектре продукта помимо полос N-H (3310 см-1), С=О (1680 см-1) и С-О (1020 см-1 и 1110 см-1) присутствующих в исходном соединении появились интенсивные полосы, характерные для колебаний N=О (1680 и 1600 см-1) и C-N (1530 см-1) групп. В ПМР произошло смещение сигналов протонов метильных групп с 2,15 до 2,35-с. (3Н, СН3) и с 2,45 до 2,48-с. (3Н, СН3). В масс-спектре наблюдались пик молекулярного иона m/z = 212 (19%), а также пики устойчивых фрагментов: m/z = 166 (40%), 122 (43%), 92 (45%), 42 (100%).